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La mwdgbiotina, detta anche mwdwvitamina H, mweavitamina Bmweq7 o mwegcoenzima R,cite-ref-0-3-0[3] è un mwfwcomposto chimico di mwgaformula mwgq C 10 H 16 N 2 O 3 S {\displaystyle {\ce {C10H16N2O3S}}} che in mwggcondizioni standard si presenta come una mwgwpolvere mwhacristallina bianca.cite-ref-4[4]cite-ref-5[5]

• Storia

• Caratteristiche strutturali e fisiche

• Abbondanza e disponibilità

• Reattività e caratteristiche chimiche

• Biochimica

• Biosintesi

• Assorbimento

• Metabolismo

• Escrezione

• Epigenetica

• Patologie

• Farmacologia e tossicologia

• Effetti del composto e usi clinici

• Controindicazioni ed effetti collaterali

• Tossicologia

• Interazioni

• Note

• Bibliografia

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

La biotina è un mwkafarmaco a piccole molecole con una fase massima di mwkqsperimentazione clinica pari a IV ed è stata approvata per la prima volta nel 1985.cite-ref-6[6]

È una mwmavitamina mwmqidrosolubile del mwmggruppo B. Si tratta di un mwmwcomposto organico mwnaeterociclico costituito da 2-oxo-esaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazolo con un mwnqacido valerico mwngsostituente nell'mwnwanello tetraidrotiofenico. Si tratta del composto base della classe di composti che prendono il nome di mwoabiotine.cite-ref-7[7]

Il composto risulta:cite-ref-8[8]cite-ref-9[9]

• mwsasolubile in mwsqacetone, mwsgmetiletilchetone, mwswbenzene, mwtacicloesene;

• lievemente solubile in mwtgcloroformio ed mwtwetere;cite-ref-10[10]

• insolubile in mwvqidrocarburi saturi, mwvgnaftalina e mwvwparaffine.

| N. di atomi pesanti | 16 |

|---|---|

| N. di atomi stereogenici | 3 |

| N. di donatori di legami a idrogeno | 3 |

| N. di accettori di legami a idrogeno | 4 |

| N. di legami ruotabili | 5 |

| Massa monoisotopica | 244,08816355 u |

| Superficie polare | 104 Ų |

| Potere rotatorio specifico [ 12 ] | +82° a 15° C |

Il composto è presente in piccole quantità in ogni mwhacellula, principalmente legata a mwhqproteine o mwhgpolipeptidi.cite-ref-1-13-0[13] Si trova nel mwiwlatte umano e di mwjavacca, nei mwjqlatticini, nel mwjgtuorlo dell'uovo e nei mwjwfrutti di mare. Nei mwkavegetali si trova nelle mwkqmandorle, nei mwkgsemi di lino, nelle mwkwnoci, nel mwlagrano saraceno.cite-ref-14[14] Il nostro fabbisogno di biotina è soddisfatto in parte attraverso l'mwmqalimentazione, attraverso la riutilizzazione endogena della biotina e forse attraverso la cattura della biotina prodotta dalla mwmgmicrobiota intestinale.cite-ref-0-3-1[3]

Il composto è instabili in ambienti fortemente mwoqacidi.cite-ref-15[15]

È stata riconosciuta come un nutriente essenziale e risulta abbondante nel mwtafegato, nei mwtqreni, nel mwtgpancreas, nel mwtwlievito e nel mwualatte.cite-ref-1-13-1[13] Trasportatori e altre proteine leganti la biotina distribuiscono la biotina nei compartimenti coinvolti nella segnalazione: mwvqcitoplasma, mitocondri e mwvgnuclei. L'attività di segnali cellulari come biotinil-AMP, Sp1 e Sp3, fattore nucleare mwvwNF-kB e mwwachinasi dei mwwqrecettori della mwwgtirosina dipende dall'apporto di biotina.cite-ref-0-3-2[3]

Il percorso della mwyqbiosintesi microbica della biotina è stato in gran parte elaborato da Eisenberg e collaboratori negli studi su mwygE. coli.cite-ref-5-16-0[16] Il processo prevede la produzione di detiobiotina, a partire da oleato pimelil-CoA e mw0acarbammilfosfato,cite-ref-17[17] a cui viene aggiunto un mw1qsolfuro ad opera di una mw1gsintasi.cite-ref-18[18]

Le mw3qproteasi e le peptidasi mw3ggastrointestinali digeriscono le proteine contenenti biotina, rilasciando biocitina (biotinil-ε-lisina) e peptidi contenenti biotina. L’enzima BTD rilascia biotina libera dalla biocitina e dai peptidi biotinilati. La BTD è presente nei mw3wsucchi pancreatici, in altre secrezioni intestinali, nella flora intestinale e nelle membrane con margine a spazzola. Il sito principale o i siti principali per l’mw4aidrolisi dei peptidi biotinilati non è noto.cite-ref-19[19]cite-ref-20[20]cite-ref-bowman-21-0[21] Piccole quantità di peptidi biotinilati potrebbero essere assorbite senza idrolisi preliminare.cite-ref-22[22]

Il trasporto della biotina attraverso la membrana apicale nella membrana a margine a spazzola avviene mediante un meccanismo mw8gsodio-dipendente ed mw8welettroneutro, mentre il trasporto attraverso la membrana basolaterale è sodio-indipendente ed elettrogenico.cite-ref-23[23]cite-ref-24[24]

L’assorbimento mw-qintestinale della biotina, sodio-dipendente, è mediato dal mw-gtrasportatore multivitaminico sodio-dipendente SMVT, che ha anche affinità per l’mw-wacido pantotenico e l’mwaqaacido lipoico.cite-ref-25[25]cite-ref-26[26] La diffusione passiva attraverso le membrane cellulari può contribuire all’assorbimento della biotina se le concentrazioni extracellulari superano i 25 mwaqkµmol/L. Tuttavia, il trasporto mediato da mwaqocarrier predomina a concentrazioni inferiori a 5 µmol/L.cite-ref-bowman-21-1[21] L’attività del trasportatore intestinale dipende dall’apporto dietetico di biotinacite-ref-27[27] ed è regolata dalla mwarmprotein-chinasi C in combinazione con le vie mediate da Ca²⁺/mwarqcalmodulina e dai fattori di trascrizione KLF-4 e AP-2.cite-ref-28[28]cite-ref-29[29]

Nei mwar8mammiferi esistono due vie mwasacataboliche della biotina.cite-ref-2-30-0[30]cite-ref-3-31-0[31] La prima prevede che la biotina venga catabolizzata mediante mwaskβ-ossidazione della catena laterale dell'acido valerico con formazione di bisnorbiotina, tetranorbiotina e intermedi noti derivanti dalla β-ossidazione degli mwasoacidi grassi, ovvero α,β-diirdro-, β-idrossi- e β-cheto- intermedi.cite-ref-2-30-1[30] La mwas8decarbossilazione spontanea di β-chetobiotina e β-chetobisnorbiotina genera rispettivamente bisnorbiotina metilchetone e tetranorbiotina metilchetone.cite-ref-2-30-2[30]cite-ref-3-31-1[31] Dopo la degradazione della biotina in tetranorbiotina, i mwatgmicrorganismi scindono e degradano l'anello eterociclico,cite-ref-2-30-3[30] ma questo passaggio è quantitativamente trascurabile nei mammiferi.cite-ref-32[32]

La seconda via catabolica prevede che lo mwauizolfo, presente nell'anello eterociclico, venga mwaumossidato per produrre biotina-/-solfossido, biotina-d-solfossido e biotina solfone.cite-ref-2-30-4[30]cite-ref-3-31-2[31] L'ossidazione dello zolfo nella molecola di biotina avviene nel mwauwreticolo endoplasmatico liscio in una mwau0reazione dipendente dalla mwau4nicotinammide adenina dinucleotide fosfato.cite-ref-33[33] La biotina è inoltre catabolizzata da una combinazione di β-ossidazione e ossidazione dello zolfo che produce composti come la bisorbiotina solfone.cite-ref-2-30-5[30]cite-ref-3-31-3[31]

Nei mwavwmammiferi, esistono quattro carbossilasi dipendenti dalla biotina: quelle del propionil-CoA (mwav0PCC), del 3-metilcrotonil-CoA (mwav4MCC), del piruvato (mwav8PC) e dell'acetil-CoA (mwawaisoforme mwaweACC-1 e ACC-2). Tutte, eccetto ACC-2, sono enzimi mwawimitocondriali. La biotina è legata covalentemente al mwawmgruppo amminico ε di un mwawqresiduo di mwawulisina in ciascuna di queste carbossilasi, in un mwawydominio lungo 60-80 mwawcamminoacidi. Questo dominio è strutturalmente simile tra le carbossilasi, dai mwawgbatteri ai mammiferi.cite-ref-0-3-3[3]

Il legame della biotina al gruppo ε-amminico nelle apocarbossilasi è catalizzato dalla olocarbossilasi sintetasi (HCS). Il processo richiede mwaw4ATP e prevede due passaggi:cite-ref-34[34]

1. mwaxu ATP + biotina + HCS ⟶ ⟶ Biotina − − AMP − − HCS + pirofosfato {\displaystyle {\ce {ATP + biotina + HCS -> Biotina-AMP-HCS + pirofosfato}}}

2. mwaxc Biotina − − AMP − − HCS + apocarbossilasi ⟶ ⟶ holocarbossilasi + AMP + HCS {\displaystyle {\ce {Biotina-AMP-HCS + apocarbossilasi -> holocarbossilasi + AMP + HCS}}}

Gli adulti sani eliminano circa 100 nmol di biotina e dei suoi cataboliti al giorno attraverso le mwaxourine. La biotina rappresenta circa la metà del totale; i cataboliti bisnorbiotina, biotina-d,l-solfossidi, metilchetone della bisnorbiotina, biotina solfone e tetranorbiotina−/−solfossido costituiscono la maggior parte della restante quota.cite-ref-3-31-4[31] Se dosi fisiologiche o farmacologiche di biotina vengono somministrate per via parenterale a esseri umani, ratti o suini, dal 43 al 75% della dose viene escreta nelle urine. L’epitelio renale riassorbe la biotina filtrata nei glomeruli attraverso un processo mediato dal trasportatore SMVT.cite-ref-35[35] L'escrezione biliare della biotina e dei suoi cataboliti è quantitativamente trascurabile: meno del 2% di una dose endovenosa di [14C] biotina è stato recuperato nella bile di ratto, mentre oltre il 60% della dose è stato escreto nelle urine.cite-ref-36[36]

Sono stati identificati oltre 2000 mwaykgeni dipendenti dalla biotina in vari mwayotessuti umani (es. fegato, mwayslinfonodi) che non sono distribuiti casualmente nel genoma, ma possono essere assegnati a gruppi genici specifici in base ai percorsi di segnalazione, alla localizzazione cromosomica, alla localizzazione cellulare dei prodotti genici, alla funzione biologica e alla funzione molecolare.cite-ref-6-37-0[37] Molti prodotti genici dipendenti dalla biotina svolgono ruoli nella mwazatrasduzione del segnale e si localizzano nel nucleo cellulare, confermando l'importanza della biotina nella mwazesegnalazione cellulare. Gli eventi post-mwazitrascrizionali legati all'attività mwazmribosomiale e al mwazqripiegamento delle proteine possono contribuire ulteriormente agli effetti della biotina sull'mwazuespressione genica.cite-ref-0-3-4[3]

La ricerca ha dimostrato che la biotinidasi e la olocarbossilasi mwazssintetasi facilitano il mwazwlegame covalente (mwaz0legame ammidico) della biotina agli mwaz4istoni,cite-ref-38[38]cite-ref-39[39] influenzando la struttura della mwaaccromatina. Sono stati identificati almeno sette siti di biotinilazione negli istoni umani.cite-ref-0-3-5[3] Sono stati identificati 11 siti di biotinilazione negli istoni umani:

• K9, K13, K125, J127 e K129 nell'istone H2Acite-ref-40[40]

• K4, K9, K18 e forse K23 nell'istone H3cite-ref-41[41]cite-ref-42[42]

• K8 e K12 nell'istone H4cite-ref-43[43]

La biotinilazione della lisina 12 (K12) dell’istone H4 svolge ruoli nella mwacerepressione genica, nella mwaciriparazione del DNA, nelle strutture dell’mwacmeterocromatina e nella repressione dei mwacqtrasposoni, promuovendo così la stabilità genomica.cite-ref-44[44]cite-ref-45[45] La biotinilazione degli istoni è una reazione reversibile, ma i meccanismi che la mediano sono in gran parte sconosciuti.cite-ref-4-46-0[46]

Studi recenti suggeriscono che la BTD possa catalizzare sia la biotinilazione che la debiotinilazione degli istoni.cite-ref-4-46-1[46] Variabili come disponibilità del mwadysubstrato nella cromatina, le interazioni tra proteine e BTD, le mwadcmodificazioni post-traduzionali e lo mwadgsplicing alternativo della BTD potrebbero teoricamente determinare se la BTD agisca come una mwadktransferasi di biotina o come una debiotinilasi per istoni.cite-ref-47[47]cite-ref-48[48]

Il contenuto di biotina è più alto nei tessuti mwaeqneoplastici.cite-ref-49[49] La carenza di biotina è associata a manifestazioni neurologiche, mwaekeruzioni cutanee, perdita di capelli e disturbi metabolici che si ritiene siano legati alle varie carenze di carbossilasi (mwaeochetoacidosi metabolica con mwaesacidosi lattica). È stato inoltre suggerito che la carenza di biotina sia correlata alla mwaewmalnutrizione proteica e che una carenza marginale di biotina nelle donne in mwae0gravidanza possa essere mwae4teratogena.cite-ref-0-3-6[3] La carenza di biotinidasi può manifestarsi con mwafmcongiuntivite, mwafqatassia, mwafuconvulsioni, infezioni cutanee e ritardo dello sviluppo nei bambini.cite-ref-5-16-1[16]

In linea con il ruolo delle ACC-1, ACC-2 e della PCC nel mwafsmetabolismo lipidico, la carenza di biotina provoca alterazioni del profilo degli mwafwacidi grassi nel fegato, nella mwaf0pelle e nel mwaf4siero di diverse specie animali. La carenza di biotina è associata a un aumento della presenza di acidi grassi a catena dispari, suggerendo che l’accumulo di questi acidi grassi possa rappresentare un marcatore di ridotta attività della PCC. Tuttavia, la carenza di biotina non influisce sulla composizione degli acidi grassi nel tessuto mwaf8cerebrale nella stessa misura in cui lo fa nel fegato.cite-ref-50[50]

Le alterazioni dell’mwaguomeostasi della biotina nel mwagysistema nervoso centrale causano mwagcencefalopatie. I fattori che portano a squilibri della biotina nel SNC includono carenze di BTD, HCS e forse dei trasportatori di biotina. I pazienti colpiti rispondono tipicamente alla somministrazione di alte dosi di biotina mantenendo una normale funzione neurologica.cite-ref-6-37-1[37]

La biotina è necessaria per il normale sviluppo del mwag8feto durante la mwahagravidanza.cite-ref-7-51-0[51]

Non ci sono controindicazioni evidenti all'assunzione di questa vitamina.cite-ref-7-51-1[51] Poiché la biotina svolge un ruolo nel controllo della mwahsglicemia postprandiale, è opportuno menzionare che un eccesso può causare segni e mwahwsintomi tipici dell’mwah0iperglicemia, come l’aumento della mwah4sete.cite-ref-52[52]

La biotina è una vitamina sicura e non tossica che viene escreta dall'organismo in caso di eccesso.cite-ref-7-51-2[51]

Quando si assumono mwaisanticonvulsivanti come mwaiwcarbamazepina o mwai0fenobarbital, il fabbisogno di biotina aumenta perché questi mwai4farmaci inibiscono l’assorbimento della vitamina nei margini a spazzola delle mwai8vescicole di membrana.cite-ref-53[53] La biotina può interferire con alcuni dosaggi mwajqormonali. Negli immunodosaggi che utilizzano l’interazione streptavidina-biotina, questa interferenza può causare sia risultati mwajufalsi positivi che falsi negativi. I livelli ormonali interessati possono includere le funzioni mwajytiroidee, le mwajcgonadotropine e la mwajgvitamina D.cite-ref-54[54]cite-ref-55[55]

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